Энциклопедический справочник

Виктоза

Латинское название: Victoza.

Действующее вещество: Лираглутид (Liraglutide).

Виктоза фармгруппа

Гипогликемическое средство — глюкагоноподобного полипептида рецепторов агонист (Гипогликемические синтетические и другие средства)

Анатомо-терапевтическо-химическая классификация

Лираглутид

Виктоза нозологическая классификация

Инсулинонезависимый сахарный диабет

Виктоза состав

Раствор для подкожного введения: 1 мл. содержит

активное вещество: лираглутид — 6 мг. (1 шприц-ручка (3 мл) содержит лираглутида 18 мг)

вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат — 1,42 мг; пропиленгликоль — 14 мг; фенол — 5,5 мг; кислота хлористоводородная/натрия гидроксид — q.s. до достижения необходимого значения pH; вода для инъекций — до 1 мл

Виктоза описание

Бесцветный или почти бесцветный прозрачный раствор.

Виктоза фармакологическое действие

Гипогликемическое.

Виктоза фармакодинамика

Механизм действия

Лираглутид представляет собой аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), произведенный методом биотехнологии рекомбинантной ДНК с использованием штамма Saccharomyces cerevisiae, имеющий 97% гомологичности с человеческим ГПП-1, который связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека. Рецептор ГПП-1 служит мишенью для нативного ГПП-1 — эндогенного гормона инкретина, вызывающего стимуляцию глюкозозависимой секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы. В отличие от нативного ГПП-1, фармакокинетический и фармакодинамический профили лираглутида позволяют вводить его пациентам 1 раз в сутки.

Профиль длительного действия лираглутида при п/к инъекции обеспечивается тремя механизмами: самоассоциацией, в результате которой происходит замедленное всасывание препарата; связыванием с альбумином и более высоким уровнем ферментативной стабильности по отношению к дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и ферменту нейтральной эндопептидазе (НЭП), за счет чего обеспечивается длительный T1/2 препарата из плазмы. Действие лираглутида осуществляется за счет взаимодействия со специфическими рецепторами ГПП-1, в результате чего повышается уровень цАМФ.

Под действием лираглутида происходит глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина и улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы. Одновременно лираглутид подавляет излишне высокую глюкозозависимую секрецию глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. С другой стороны, во время гипогликемии лираглутид снижает секрецию инсулина, но не подавляет секрецию глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка. Лираглутид снижает массу тела и уменьшает жировую ткань при помощи механизмов, вызывающих уменьшение чувства голода и снижение расхода энергии.

Исследования на экспериментальных животных моделях с предиабетом показали, что лираглутид замедляет развитие сахарного диабета. Диагностика in vitro показала, что лираглутид является мощным фактором специфической стимуляции пролиферации бета-клеток поджелудочной железы и предупреждает образование цитокинов и свободных жирных кислот, индуцирующих гибель бета-клеток (апоптоз). In vivo лираглутид повышает биосинтез инсулина и увеличивает массу бета-клеток на модели диабета у экспериментальных животных. Когда концентрация глюкозы нормализуется, лираглутид перестает увеличивать массу бета-клеток поджелудочной железы.

Лираглутид обладает длительным 24-часовым действием и улучшает гликемический контроль путем снижения концентрации глюкозы крови натощак и после еды у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Глюкозозависимая секреция инсулина. При возрастании концентрации глюкозы в крови лираглутид увеличивает секрецию инсулина. При применении поэтапной инфузии глюкозы секреция инсулина после введения однократной дозы лираглутида пациентам с сахарным диабетом типа 2 возрастает до уровня, сопоставимого с таковым у здоровых субъектов (рис. 1).

Рисунок 1

Функция бета-клеток поджелудочной железы. Лираглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается первой и второй фазой инсулинового ответа и максимальной секреторной активностью бета-клеток. Фармакодинамические исследования пациентов с сахарным диабетом типа 2 показали восстановление первой фазы секреции инсулина (в/в введение инсулина), улучшение второй фазы секреции инсулина (гипергликемический клэмп-тест) и максимальную секреторную активность инсулина (тест стимуляции аргинином). В ходе 52-недельной терапии препаратом Виктоза произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы, что подтверждается оценкой гомеостатической модели функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-индекс) и соотношением инсулина к проинсулину.

Секреция глюкагона. Лираглутид, стимулируя секрецию инсулина и подавляя секрецию глюкагона, уменьшает концентрацию глюкозы в крови. Лираглутид не подавляет глюкагоновый ответ на низкую концентрацию глюкозы. Кроме того, на фоне лираглутида наблюдается более низкая выработка эндогенной глюкозы.

Опорожнение желудка. Лираглутид вызывает небольшую задержку опорожнения желудка, что приводит к снижению интенсивности поступления постпрандиальной глюкозы в кровь.

Масса тела, состав тела и расход энергии. У субъектов с повышенной массой тела, включенных в долгосрочные клинические исследования лираглутида, последний вызывает значительное снижение массы тела. Сканирование при помощи методов компьютерной томографии (КТ) и двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) показало, что потеря массы тела произошла в первую очередь из-за потери жировой ткани пациентов. Эти результаты объясняются тем, что во время терапии лираглутидом у пациентов снижаются ощущение голода и расход энергии.

Электрофизиология сердца (ЭФс). Действие лираглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение лираглутида в равновесной концентрации в ежедневной дозе до 1,8 мг не продуцирует пролонгацию ЭФс.

Клиническая эффективность. 3992 пациента с диабетом типа 2 были рандомизированы в 5 двойных слепых клинических исследованиях по безопасности и эффективности, осуществленных в целях оценки влияния препарата Виктоза® на гликемический контроль. Терапия препаратом Виктоза вызывает клинически и статистически значимое улучшение показателя HbA_1с, концентрации глюкозы натощак и постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо.

Гликемический контроль. Препарат Виктоза в виде монотерапии в течение 52 недель вызывает статистически значимое (p<0,0014) и продолжительное снижение показателя HbA1с по сравнению с этим же показателем у пациентов, получающих терапию глимепиридом. При этом отмеченное снижение HbA_1с ниже уровня 7% сохраняется на протяжении 12 мес (рис. 2).

Рисунок 2

У пациентов с HbA_1с выше уровня 9,5% в исходной точке исследования данный показатель снизился на 2,1% на фоне монотерапии препаратом Виктоза, в то время как у пациентов, участвующих в комбинированных клинических исследованиях препарата Виктоза, средний уровень HbA_1с снизился на 1,1–2,5%.

Препарат Виктоза в течение 26-недельной комбинированной терапии с метформином, препаратами сульфонилмочевины или метформином и тиазолидиндионом вызывает статистически значимое (р<0,0001) и продолжительное снижение уровня НbА_1с по сравнению с таковым у пациентов, получающих плацебо. У пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, добавление инсулина детемир обеспечило бoльшую эффективность по сравнению с терапией препаратом Виктоза и метформином после 26 недель лечения (снижение уровня HbA_1с на 0,52%). Было доказано, что эффективность препарата Виктоза в дозе 0,6 мг в комбинации с препаратами сульфонилмочевины или метформином превосходит плацебо, но в то же время является более низкой, по сравнению с дозировками 1,2 и 1,8 мг.

Соотношение пациентов, достигших снижения уровня HbA_1с. На фоне монотерапии препаратом Виктоза в течение 52-недельного исследования число пациентов, достигших уровня НbА_1с <7%, статистически значимо выросло (р≤0,0007) по сравнению с числом пациентов, получающих глимепирид. На 26-й неделе применения препарата Виктоза в сочетании с метформином, препаратами производных сульфонилмочевины или комбинацией метформина с тиазолидиндионами число пациентов, достигших уровня НbА_1с ≤6,5%, статистически значимо (р≤0,0001) выросло по отношению к числу пациентов, которые получали терапию одними, без добавления препарата Виктоза, гипогликемическими препаратами.

В группах пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином, процентное соотношение пациентов, достигших целевого уровня HbA_1с (<7 и ≤6,5%) было значительно выше при терапии инсулин детемир + лираглутид 1,8 мг + метформин, по сравнению с терапией лираглутид 1,8 мг + метформин (р≤0,0001/р=0,0016).

В ходе 26-недельного исследования комбинированного применения препарата Виктоза удалось достичь уровня НЬА1с <7% у большего числа пациентов, получавших препарат в виде комбинированной терапии, по сравнению с числом пациентов, получавших его в виде монотерапии.

Уровень гликемии натощак. Концентрация глюкозы натощак снизилась на 13–43,5 мг% (0,72–2,42 ммоль/л) на фоне приема препарата Виктоза как в виде монотерапии, так и в комбинации с одним или двумя пероральными гипогликемическими средствами. Это снижение наблюдалось уже в течение первых двух недель лечения.

Постпрандиальный уровень гликемии. Применение препарата Виктоза в течение 3 дней приема стандартной пищи помогло снизить концентрацию постпрандиальной глюкозы на 31–49 мг% (1,68–2,71 ммоль/л).

Масса тела. 52-недельная монотерапия препаратом Виктоза ассоциировалась с устойчивым снижением массы тела. На протяжении всего периода клинического исследования устойчивое снижение массы тела также ассоциировалось с применением препарата Виктоза в комбинации с метформином и в сочетании с комбинациями метформина с производными сульфонилмочевины или метформина с тиазолиндионом.

Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза в комбинации с метформином, также наблюдалось после добавления инсулина детемир.

Наибольшее снижение массы тела наблюдалось у пациентов, имевших в исходной точке исследования повышенный индекс массы тела (ИМТ).

Монотерапия препаратом Виктоза в течение 52 недель вызвала уменьшение среднего объема талии на 3–3,6 см.

Снижение массы тела наблюдалось у всех пациентов, получавших терапию препаратом Виктоза, независимо от того, испытывали они или нет побочную реакцию в виде тошноты.

Препарат Виктоза в составе комбинированной терапии с метформином снизил объем подкожно-жировой клетчатки на 13–17%.

Неалкогольный стеатогепатоз. Лираглутид уменьшает выраженность стеатогепатоза у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Показатели АД. Долгосрочные клинические исследования показали, что препарат Виктоза снижает показатели сАД в среднем на 2,3–6,7 мм рт.ст. в первые 2 недели лечения. Препарат Виктоза, воздействуя на АТФ III, уменьшает частоту возникновения метаболическою синдрома. Снижение сАД наступало до начала уменьшения массы тела.

Другие клинические данные. В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозах 1,2 и 1,8 мг) и ингибитора ДПП-4 ситаглиптина в дозе 100 мг у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином, после 26 недель лечения доказано лучшее снижение показателя HbA_1с при применении препарата Виктоза в обеих дозах по сравнению с ситаглиптином (-1,24, -1,5% по сравнению с -0,9%, р<0,0001). Значительно большее количество пациентов достигает показателя НbА_1с ниже 7% при применении препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином (43,7 и 56% по сравнению с 22%, р<0,0001). Снижение массы тела у пациентов, получающих препарат Виктоза, было значительно больше, по сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин (-2,9 и -3,4 кг в сравнении с -1 кг, р<0,0001).

По сравнению с пациентами, получающими ситаглиптин, у пациентов, получающих препарат Виктоза чаще отмечалась тошнота. Однако тошнота была преходящей. Частота случаев легкой гипогликемии незначительно отличалась при лечении препаратом Виктоза и ситаглиптином (0,178 и 0,161 в сравнении с 0,106 случая/пациента в год). Снижение уровня НbА_1с и преимущество препарата Виктоза по сравнению с ситаглиптином наблюдалось после 26-й недели лечения препаратом Виктоза (1,2 и 1,8 мг) и подтверждалась после 52-й недели лечения (-1,29 и -1,51% в сравнении с -0,88%, р<0,0001). Через 52 недели применения ситаглиптина пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному и статистически значимому снижению показателя НbА_1с на 78-й неделе лечения (0,24 и 0,45%, 95 С1: от 0,41 до 0,07 и от -0,67 до 0,23), но контрольная группа пациентов не была доступна.

В сравнительном исследовании эффективности и безопасности препарата Виктоза (в дозе 1,8 мг) и эксенатида (в дозе 10 мкг 2 раза в день) у пациентов, не достигших адекватного контроля на терапии метформином и/или производными сульфонилмочевины, после 26 недель лечения препарат Виктоза показал лучшее снижение показателя HbA_1с по сравнению с эксенатидом (-1,12% в сравнении с -0,79%, р<0,0001).

Значительно большее количество пациентов достигает показателя НbА_1с ниже 7% на терапии препаратом Виктоза по сравнению с эксенатидом (54,2% по сравнению с 43,4%, р=0,0015). Обе терапии показали среднюю потерю массы тела приблизительно 3 кг. Количество пациентов, сообщавших о тошноте было ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза®, по сравнению с эксенатидом. Частота случаев легкой гипогликемии была значительно ниже в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с эксенатидом (1,932 в сравнении с 2,6 случая/пациента в год, р=0,01). Через 26 недель применения эксенатида пациенты были переведены на препарат Виктоза, что привело к дополнительному снижению показателя HbA_1с на 40-й неделе лечения (-0,32%, р<0,0001), 13% пациентов удалось достичь показателя HbA_1с ниже 7%.

Терапия препаратом Виктоза в течение 52 недель улучшила инсулиночувствительность по сравнению с таковой у препаратов сульфонилмочевины, что было выявлено при помощи гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности HOMA-IR.

Виктоза фармакокинетика

Абсорбция. Всасывание лираглутида после п/к введения происходит медленно, Tmax в плазме — 8–12 ч после введения дозы препарата. Cmax лираглутида в плазме после п/к инъекции в однократной дозе 0,6 мг составляет 9,4 нмоль/л. При введении лираглутида в дозе 1,8 мг средний показатель его равновесной концентрации в плазме (AUC_t/24) достигает приблизительно 34 нмоль/л. Экспозиция лираглутида (процесс воздействия препарата) усиливается пропорционально введенной дозе. После введения лираглутида в однократной дозе внутрипопуляционный коэффициент вариации для AUC составляет 11%. Абсолютная биодоступность лираглутида после п/к введения составляет приблизительно 55%.

Распределение. V_ss лираглутида в тканях после п/к введения — 11–17 л. Средний V_d лираглутида после в/в введения — 0,07 л/кг. Лираглутид в значительной степени связывается с белками плазмы крови (>98%).

Метаболизм. На протяжении 24 ч после введения здоровым добровольцам однократной дозы меченного радиоактивным изотопом (³H)-лираглутида главным компонентом плазмы оставался неизмененный лираглутид. Были обнаружены два метаболита в плазме (≤9 и ?5% от уровня общей радиоактивности в плазме крови). Лираглутид метаболизируется подобно крупным белкам, без участия какого-либо специфического органа в качестве пути выведения.

Выведение. После введения дозы (³H)-лираглутида неизмененный лираглутид не определялся в моче или кале. Лишь незначительная часть введенной радиоактивности в виде связанных с лираглутидом метаболитов (6 и 5% соответственно) выводилась почками или через кишечник. Радиоактивные вещества почками или через кишечник выводятся в основном, в течение первых 6–8 дней после введения дозы препарата и представляют собой три метаболита. Средний клиренс из организма после п/к введения лираглутида в однократной дозе составляет приблизительно 1,2 л/ч с элиминационным T_1/2 — примерно 13 ч.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст: данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев и анализ фармакокинетических данных, полученных в популяции пациентов от 18 до 80 лет, свидетельствуют о том, что возраст не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Пол: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у пациентов женского и мужского пола, и данные фармакокинетических исследований в группе здоровых добровольцев свидетельствуют о том, что пол не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Этническая принадлежность: популяционный фармакокинетический анализ данных, полученных при исследовании действия лираглутида у субъектов белой, черной, азиатской и латиноамериканской расовых групп, свидетельствует о том, что этническая принадлежность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Ожирение: популяционный фармакокинетический анализ данных свидетельствует о том, что ИМТ не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетические свойства лираглутида.

Печеночная недостаточность: фармакокинетические свойства лираглутида исследовались в ходе клинического исследования однократной дозы препарата у субъектов с различной степенью печеночной недостаточности. В исследование были включены пациенты с печеночной недостаточностью легкой степени (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания 5–6 баллов) и тяжелой печеночной недостаточностью (по классификации Child Pugh тяжесть заболевания >9 баллов). Экспозиция лираглутида в группе пациентов с нарушениями функции печени была не выше, чем таковая в группе здоровых субъектов, что указывает на то, что печеночная недостаточность не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Почечная недостаточность: фармакокинетика лираглутида изучалась у пациентов с различной степенью почечной недостаточности в исследовании однократной дозы. В данное исследование были включены субъекты с различной степенью почечной недостаточности: от легкой (оценка Cl креатинина 50–80 мл/мин) до тяжелой (оценка Cl креатинина <30 мл/мин) и субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе. Почечная недостаточность не оказала клинически значимого эффекта на фармакокинетику лираглутида.

Дети: исследование препарата Виктоза у детей не проводилось.

Данные доклинического исследования безопасности

Результаты доклинических токсикологических исследований при введении повторных доз препарата, в т.ч. генотоксичности, показали, что применение лираглутида не создает угрозы для здоровья людей.

Опухоли С-клеток щитовидной железы крыс и мышей были выявлены в ходе двухлетних испытаний онкогенности лекарственного препарата на грызунах и не приводили к летальному исходу. Нетоксическая доза (NOAEL) у крыс не установлена. Появление подобных опухолей у обезьян, получавших терапию лираглутидом в течение 20 мес, не отмечалось. Результаты, полученные в ходе испытаний на грызунах, связаны с тем, что грызуны проявляют особую чувствительность в отношении опосредуемого рецептором ГПП-1 не генотоксичного специфического механизма. Значимость полученных данных для человека является низкой, однако не может быть полностью исключена. Появления каких-либо других новообразований, связанных с проводимой терапией, не отмечалось.

В испытаниях на животных не выявлено прямого неблагоприятного эффекта препарата на фертильность, но отмечено незначительное увеличение частоты ранней эмбриональной смерти при лечении самой высокой дозой препарата. Введение препарата Виктоза крысам в середине периода беременности вызвало у них сокращение массы тела самки и роста эмбриона с не изученным до конца эффектом на ребра, а в группе кроликов — отклонения в скелетной структуре. Рост новорожденных особей в группе крыс во время терапии препаратом Виктоза снизился, и это снижение устойчиво сохранялось в период после окончания грудного вскармливания в группе моделей, получавших высокие дозы лираглутида. Неизвестно, чем обусловлено такое снижение роста новорожденных особей крыс — снижением потребления ими материнского молока вследствие прямого влияния ГПП-1 либо недостаточным уровнем выработки грудного молока материнскими особями крыс из-за снижения потребления ими калорий.

Виктоза применение

Препарат Виктоза показан в качестве вспомогательного средства на фоне диеты и физических упражнений для достижения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2. Препарат Виктоза показан для применения один раз в день в качестве:

Монотерапии.
Комбинированной терапии с одним или несколькими пероральными сахароснижающими препаратами (с метформином, производными сульфонилмочевины или тиазолидиндионами), у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на предшествующей терапии.
Комбинированной терапии с базальным инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии препаратом Виктоза и метформином.

Виктоза противопоказания

Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата;
беременность и период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз (см. «Особые указания»);
тяжелые нарушения функции почек;
нарушения функции печени;
сердечная недостаточность III–IV функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA);
воспалительные заболевания кишечника;
парез желудка (см. «Особые указания»);
возраст младше 18 лет (см. «Способ применения и дозы»).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ! Сердечная недостаточность I–II функционального класса (в соответствии с классификацией NYHA); нарушения функции почек средней степени тяжести; возраст 75 лет и старше (см. «Особые указания», «Способ применения и дозы»).

Применение Виктоза при беременности и кормлении грудью

Адекватные данные по применению препарата Виктоза у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата (см. «Фармакокинетика. Данные доклинического исследования безопасности»). Потенциальный риск для людей неизвестен.

Препарат Виктоза нельзя использовать во время беременности, вместо него рекомендуется проводить лечение инсулином. Если пациентка готовится к беременности либо беременность уже наступила, терапию препаратом Виктоза необходимо немедленно прекратить.

Неизвестно, выделяется ли лираглутид с грудным молоком женщин. Исследования на животных показали, что проникновение лираглутида и метаболитов близкой структурной связи в грудное молоко является низким. Опыт применения препарата Виктоза у кормящих женщин отсутствует. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Виктоза побочные действия

В ходе клинических исследований наиболее часто сообщалось о побочных эффектах со стороны ЖКТ: тошнота и диарея (зарегистрированы у >10% пациентов); рвота, запор, боли в области живота и диспептические явления (зарегистрированы у ≥1%, но ≤10% пациентов). В начале терапии препаратом Виктоза указанные желудочно-кишечные побочные явления могут развиваться чаще, по мере продолжения лечения реакции обычно уменьшаются в течение нескольких дней или недель. Побочные реакции в виде головной боли и инфекций верхних дыхательных путей наблюдались относительно часто (1–10% пациентов). Кроме того, возможно развитие гипогликемических состояний, особенно при применении препарата Виктоза в сочетании с производными сульфонилмочевины (зарегистрированы у >10% пациентов). Тяжелые гипогликемии главным образом развивались на фоне комбинированного приема препарата Виктоза с производными сульфонилмочевины.

О серьезных побочных эффектах сообщалось очень редко.

В таблице 1 приведены сведения о побочных эффектах, выявленных в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы препарата Виктоза и при спонтанных постмаркетинговых сообщениях. Представлены побочные реакции, выявленные в ходе долгосрочных контролируемых клинических исследований III фазы с частотой развития >5% при условии, что их частота была выше в группе пациентов, получающих препарат Виктоза, по сравнению с таковой в группе пациентов, получающих препараты сравнения. В таблицу также включены побочные реакции с частотой развития ≥1% при условии, что их частота была в 2 и более раз выше частоты побочных реакций в группах пациентов, получающих терапию препаратами сравнения.

Частота остальных спонтанных (постмаркетинговых) сообщений была рассчитана исходя из их встречаемости в ходе клинических исследований III фазы.

Все представленные ниже побочные реакции, основанные на данных, полученных в ходе клинических исследований и в постмаркетинговом периоде, распределены по группам согласно частоте развития в соответствии с MedDRA и системами органов.

Частота развития побочных реакций определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 1

N=2501 пациент, получающий терапию препаратом Виктоза

* см. «Особые указания»

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия: большинство эпизодов подтвержденной гипогликемии, зарегистрированных в ходе клинических исследований, были легкими. Во время клинических исследований при применении препарата Виктоза в виде монотерапии не отмечено случаев возникновения тяжелой гипогликемии. Тяжелая гипогликемия может возникать нечасто и главным образом, наблюдаться при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины (0,02 случая/пациента в год). При применении препарата Виктоза в сочетании с другими пероральными гипогликемическими препаратами (не производными сульфонилмочевины) развитие гипогликемии наблюдалось очень редко (0,001 случая/пациента в год).

В ходе терапии лираглутидом в дозе 1,8 мг в сочетании с инсулином детемир и метформином не было отмечено случаев тяжелых гипогликемий. Частота случаев легкой гипогликемии составила 0,228 случая/пациента в год. В группах пациентов, получавших терапию лираглутидом 1,8 мг и метформином, частота случаев легкой гипогликемии составила 0,034 и 0,115 случая/пациента в год соответственно.

Со стороны ЖКТ: в большинстве случаев тошнота носила легкий или умеренный характер, была преходящей и редко приводила к отмене терапии. Процент пациентов с побочными реакциями в виде тошноты (по неделям) в долгосрочном клиническом исследовании приведен на рис. 3.

Рисунок 3.

20,7% пациентов, получавших препарат Виктоза в комбинации с метформином, перенесли минимум один эпизод тошноты, а 12,6% — по крайней мере один эпизод диареи. При приеме препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины у 9,1% пациентов отмечен минимум один эпизод тошноты и у 7,9% — по крайней мере по одному случаю развития диареи.

В ходе долгосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований (26 недель или более) частота прекращения лечения пациентов из-за появления побочных эффектов составила 7,8% в группе пациентов, получавших препарат Виктоза, и 3,4% в группе пациентов, получавших препараты сравнения. Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения пациентов, получавших препарат Виктоза, являлись тошнота (2,8% пациентов) и рвота (1,5%).

У пациентов в возрасте старше 70 лет частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ при применении препарата Виктоза может быть выше. При применении препарата Виктоза у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина ≤60–90 мл/мин) частота развития побочных реакций со стороны ЖКТ может быть выше.

Иммуногенность: учитывая возможность иммуногенного влияния белковых и пептидных лекарственных препаратов, применение препарата Виктоза у пациентов может привести к образованию антител к лираглутиду. Образование антител отмечается в среднем у 8,6% пациентов. Образование антител не приводит к снижению эффективности применения препарата Виктоза.

Реакции в месте введения: в ходе долгосрочных (26 недель или более) контролируемых исследований приблизительно у 2% субъектов, получавших препарат Виктоза, отмечались реакции в месте введения препарата. Эти реакции носили, как правило, легкий характер.

Панкреатит: сообщалось о нескольких случаях развития острого панкреатита 0,2%) в ходе долгосрочных клинических исследований. Имеются сообщения о случаях развития панкреатита в пострегистрационном периоде.

Частота развития панкреатита не отличается от таковой в данной популяции (пациенты с сахарным диабетом типа 2). Данные, позволяющие подтвердить или опровергнуть причинно-следственную взаимосвязь развития панкреатита с приемом препарата Виктоза, отсутствуют.

Со стороны щитовидной железы: общая частота побочных реакций со стороны щитовидной железы во всех промежуточных и долгосрочных клинических исследованиях при применении лираглутида, плацебо и препаратов сравнения составляет 33,5; 30 и 21,7 случая на 1000 пациенто-лет суммарного воздействия соответственно, а частота развития серьезных побочных реакций — соответственно 5,4; 2,1 и 1,2 случая.

Наиболее частыми побочными эффектами со стороны щитовидной железы были новообразования щитовидной железы, повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови и зоб. Частота этих явлений на 1000 пациенто-лет воздействия составила 6,8, 10,9 и 5,4 случаев соответственно у пациентов, получавших лираглутид, по сравнению с 6,4, 10,7 и 2,1 случая у пациентов, получавших плацебо, и 2,4, 6 и 1,8 случая у пациентов, получавших препараты сравнения.

Аллергические реакции: в пострегистрационном периоде сообщалось о возникновении аллергических реакций, таких как крапивница, сыпь и зуд. В пострегистрационном периоде при приеме препарата Виктоза описано несколько случаев анафилактических реакций, сопровождавшихся такими симптомами, как артериальная гипотония, учащенное сердцебиение, одышка, отек.

Увеличение ЧСС. Сообщалось о случаях увеличении ЧСС при применении препарата Виктоза. В долгосрочных клинических исследованиях при применении препарата Виктоза среднее увеличение ЧСС от исходного уровня составило от 2 до 3 уд./мин.

Долгосрочные клинические последствия не были установлены.

Виктоза взаимодействие

Оценка взаимодействия ЛС in vitro. Лираглутид показал очень низкую способность к фармакокинетическому взаимодействию с ЛС, обусловленному метаболизмом в системе цитохрома Р450 (CYP), а также связыванием с белками плазмы.

Оценка взаимодействия ЛС in vivo. Небольшая задержка в опорожнении желудка при применении лираглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих лекарственных препаратов для приема внутрь. Исследования лекарственного взаимодействия не показали какого-либо клинически значимого замедления всасывания этих препаратов. У нескольких пациентов, получавших лечение препаратом Виктоза, отмечалось минимум по одному эпизоду острой диареи. Диарея может оказывать влияние на всасывание пероральных лекарственных препаратов, которые используются одновременно с препаратом Виктоза.

Парацетамол. Однократное применение парацетамола в дозе 1000 мг на фоне использования лираглутида не вызывало изменение системной экспозиции. Cmax парацетамола в плазме снизилась на 31%, а среднее Tmax в плазме крови увеличилось на 15 мин. При одновременном приеме лираглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.

Аторвастатин. Однократное применение аторвастатина в дозе 40 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Таким образом, на фоне приема препарата Виктоза® коррекция дозы аторвастатина не требуется. Cmax аторвастатина в плазме снизилась на 38%, а среднее значение Tmax в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 1 до 3 ч.

Гризеофульвин. Однократное применение гризеофульвина в дозе 500 мг на фоне использования лираглутида не вызывает изменение системной экспозиции. Cmax гризеофульвина возросла на 37%, в то время как среднее значение Tmax в плазме не изменилось. Коррекция дозы гризеофульвина и других ЛС, имеющих низкую растворимость и высокую проницаемость, не требуется.

Дигоксин. При одновременном однократном введении дигоксина в дозе 1 мг и лираглутида отмечалось уменьшение AUC дигоксина на 16%; Cmax дигоксина снизилась на 31%. Среднее значение Tmax дигоксина в плазме увеличилось с 1 до 1,5 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы дигоксина на фоне приема лираглутида не требуется.

Лизиноприл. Однократное применение лизиноприла в дозе 20 мг на фоне использования лираглутида привело к уменьшению AUC лизиноприла на 15%; Cmax лизиноприла снизилась на 27%. Среднее значение Tmax лизиноприла в плазме на фоне приема лираглутида увеличилось с 6 до 8 ч. Исходя из полученных результатов, коррекция дозы лизиноприла на фоне приема лираглутида не требуется.

Пероральные контрацептивы. Cmax этинилэстрадиола и левоноргестрела после их однократного применения на фоне терапии лираглутидом снизилась на 12 и 13% соответственно. Применение обоих препаратов вместе с лираглутидом сопровождалось увеличением Tmax этих ЛС на 1,5 ч. Клинически значимого эффекта на системную экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела в организме лираглутид не оказывает. Таким образом, ожидаемый контрацептивный эффект обоих ЛС на фоне терапии лираглутидом не изменяется.

Варфарин и другие производные кумарина. Исследования по взаимодействию не проводились. В начале лечения препаратом Виктоза у пациентов, получающих варфарин или другие производные кумарина, рекомендуется чаще проводить мониторинг MHO.

Инсулин. Не было выявлено фармакокинетическое или фармакодинамическое взаимодействие лираглутида с инсулином детемир, при однократном применении инсулина детемир в дозе 0,5 ЕД/кг с лираглутидом в дозе 1,8 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Виктоза, могут вызвать деградацию лираглутида. Препарат Виктоза нельзя смешивать с другими ЛС, в т.ч. с инфузионными растворами.

Виктоза инструкция

П/к, в область живота, бедра или плеча, 1 раз в сутки в любое время, независимо от приема пищи. Место и время инъекции могут изменяться без коррекции дозы. Однако предпочтительнее вводить препарат приблизительно в одно и то же время суток, в наиболее удобное для пациента время. Дальнейшая информация по способу применения препарата Виктоза содержится в разделе Руководство по использованию. Препарат Виктоза нельзя использовать для в/в и в/м введения.

Дозы

Начальная доза препарата — 0,6 мг лираглутида в день. После применения препарата в течение минимум 1 недели дозу следует увеличить до 1,2 мг. Есть данные о том, что у некоторых пациентов эффективность лечения возрастает при увеличении дозы препарата с 1,2 до 1,8 мг. Для достижения наилучшего гликемического контроля у больного с учетом клинической эффективности дозу препарата Виктоза можно увеличить до 1,8 мг после применения его в дозе 1,2 мг в течение минимум 1 недели. Применение препарата в ежедневной дозе выше 1,8 мг не рекомендуется.

Препарат Виктоза рекомендуется применять дополнительно к существующей терапии метформином или комбинированной терапии метформином с тиазолидиндионом. Терапию метформином и тиазолидиндионом можно продолжить в прежних дозах.

Препарат Виктоза рекомендуется добавлять к проводимой терапии производными сульфонилмочевины или к комбинированной терапии метформином с производными сульфонилмочевины. При добавлении препарата Виктоза® к терапии производными сульфонилмочевины следует учитывать снижение дозы производных сульфонилмочевины с целью минимизации риска возникновения нежелательной гипогликемии (см. «Особые указания»).

Для коррекции дозы препарата Виктоза® не требуется проведение самоконтроля глюкозы крови. Однако в начале терапии препаратом Виктоза® в комбинации с производными сульфонилмочевины такой самоконтроль глюкозы крови может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (>65 лет): не требуется подбора дозы в зависимости от возраста. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью: не требуется подбора дозы для пациентов, страдающих почечной недостаточностью легкой формы. Имеется ограниченный опыт применения препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. В настоящее время применение препарата Виктоза у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, в т.ч. у больных с терминальной стадией почечной недостаточности, противопоказано (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью: в настоящее время имеется ограниченный опыт применения препарата Виктоза у пациентов с печеночной недостаточностью, поэтому противопоказано использовать его у пациентов, страдающих печеночной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (см. «Фармакокинетика»).

Дети и подростки: отсутствие данных по применению препарата Виктоза у пациентов, не достигших 18-летнего возраста, не позволяет рекомендовать его для лечения больных данной группы.

Виктоза инструкция для пациента

Перед началом использования шприц-ручки Виктоза следует тщательно изучить указанную инструкцию.

Шприц-ручка Виктоза содержит 18 мг лираглутида. Вы можете выбрать любую из трех возможных дозировок: 0,6, 1,2 и 1,8 мг. Шприц-ручка Виктоза предназначена для использования в комбинации с одноразовыми иглами НовоФайн или НовоТвист длиной до 8 мм и толщиной до 32G.

Шприц-ручка Виктоза

Игла (пример)

Подготовка шприц-ручки Виктоза к инъекции

При каждой инъекции всегда использовать новую иглу во избежание контаминации.

Соблюдать меры предосторожности в обращении с иглой, чтобы не допустить изгиба или повреждения иглы перед ее использованием.

Никогда не надевать внутренний колпачок на иглу вновь, если он уже снят. Данная мера уменьшает риск случайного укола иглой.

А. Снять колпачок со шприц-ручки.

B. Снять с одноразовой иглы бумажную наклейку. Аккуратно и плотно накрутить иглу на шприц-ручку.

C. Снять внешний колпачок иглы и отложить его в сторону, не выбрасывая.

D. Снять внутренний колпачок иглы и выбросить его.

Проверка работы шприц-ручки

В случае, если пациент уронил шприц-ручку на твердую поверхность или у него появились сомнения в ее полной исправности, прежде, чем начать введение препарата, прикрутить новую одноразовую иглу и осуществить проверку работы шприц-ручки.

Всегда производить проверку работы шприц-ручки, как показано ниже, прежде, чем использовать новую шприц-ручку для инъекций.

E. Поворачивать селектор дозировки до тех пор, пока в индикаторном окошке символ проверки работы не поравняется с указателем дозировки.

F. Держа шприц-ручку иглой вверх, несколько раз постучать по картриджу пальцем, чтобы пузырьки воздуха переместились в верхнюю часть картриджа.

G. Удерживая шприц-ручку иглой вверх, нажимать пусковую кнопку до тех пор, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозировки не появится «0 мг». Последовательно повторять операции Е–G до тех пор, пока на конце иглы не появится капля лираглутида. Если после 6 повторов указанных операций капля препарата на конце иглы так и не появилась, поменять иглу на новую и вновь повторить операции Е–G, но не более 6 раз. Если после 6 повторов капля препарата на конце иглы так и не появилась, это означает, что шприц-ручка неисправна и пациенту следует использовать новую шприц-ручку.

Установка дозы

Прежде всего необходимо удостовериться, что в индикаторном окошке «0 мг» находится напротив указателя дозировки.

Селектор дозировки при вращении издает щелчки. Не использовать эти щелчки для отмеривания дозы лираглутида, необходимой пациенту для инъекции.

Не использовать шкалу картриджа для отмеривания дозы лираглутида для инъекции — она показывает недостаточно точные значения.

Не пытаться выбрать другие дозы, кроме доз 0,6; 1,2 или 1,8 мг. Цифры в индикаторном окошке должны находиться точно напротив указателя дозировки — такое положение гарантирует, что пациент получит правильную дозу препарата.

H. Поворачивать селектор дозировки до тех пор, пока нужная пациенту доза (0,6; 1,2 или 1,8 мг) в индикаторном окошке не поравняется с указателем дозировки (mg означает мг). Исправить ошибочно установленную дозу можно путем вращения селектора дозировки вперед или назад до тех пор, пока цифры нужной вам дозы в индикаторном окошке не поравняются с указателем дозировки. При вращении селектора дозировки назад соблюдать осторожность, чтобы случайно не нажать на пусковую кнопку, во избежание выброса дозы лираглутида. Если селектор дозировки остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозировки появилась нужная пациенту доза, это означает, что оставшегося в шприц-ручке лираглутида не хватает для введения полной дозы. В таком случае вам следует выполнить одно из двух описанных ниже действий.

Ввести нужную дозу в два приема

Вращать селектор дозировки в любом направлении до тех пор, пока доза 0,6 или 1,2 мг не окажется напротив указателя дозировки. Сделать инъекцию. Подготовить новую шприц-ручку для второй инъекции и ввести остаток дозы препарата (в миллиграммах) для того, чтобы завершить введение полной дозы.

Сделать инъекцию полной дозы препарата с помощью новой шприц-ручки

Если селектор дозировки остановился до того, как в индикаторном окошке напротив указателя дозировки появились цифры 0,6 мг, подготовить для инъекции новую шприц-ручку и ввести полную дозу препарата с помощью новой шприц-ручки.

Введение препарата

Удалять использованную иглу после каждой инъекции и не хранить шприц-ручку Виктоза с присоединенной иглой. Это поможет предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку лираглутида из шприц-ручки. Кроме того, это обеспечит точность дозировки.

Лица, осуществляющие уход за пациентом, должны соблюдать общие меры предосторожности при работе с использованными иглами во избежание риска случайного укола иглой.

Ввести иглу под кожу, используя технику инъекций, рекомендованную врачом или медсестрой. Затем следовать инструкциям, данным ниже.:

I. Нажать пусковую кнопку до упора, пока в индикаторном окошке напротив указателя дозировки не появится «0 мг». Необходимо соблюдать осторожность: не дотрагиваться пальцами до индикаторного окошка и не нажимать на селектор дозировки — это может вызвать блокировку механизма шприц-ручки. Держать пусковую кнопку в нажатом до упора состоянии, а иглу под кожей в течение минимум 6 с. Это обеспечит введение полной дозы препарата.

J. Извлечь иглу из-под кожи. Вы можете увидеть каплю лираглутида на конце иглы. Это нормальное явление, которое никак не влияет на дозу препарата, которая была только что введена.

K. Ввести конец иглы внутрь внешнего колпачка иглы, не дотрагиваясь до него.

L. Когда игла находится в колпачке, осторожно подтолкнуть внешний колпачок иглы вперед, чтобы игла полностью вошла в него. Затем отвинтить иглу. Выбросить иглу, соблюдая меры предосторожности, и закрыть шприц-ручку колпачком. Если же шприц-ручка пуста, отвинтить иглу и выбросить пустую шприц-ручку без иглы. Соблюдать местные требования к утилизации использованных медицинских материалов.

Уход за шприц-ручкой Виктоза

Шприц-ручка Виктоза предназначена для точного и безопасного использования, и необходимо обращаться с ней с осторожностью:

не пытаться самостоятельно починить шприц-ручку или разобрать ее на части;
предохранять шприц-ручку от попадания пыли, загрязнений и всех видов жидкостей;
шприц-ручку можно очищать тканью, смоченной мягким моющим средством. Не погружать шприц-ручку в воду, не мыть и не смазывать ее, т.к. это может повредить механизм.

Важная информация

Шприц-ручка Виктоза предназначена для индивидуального использования — не следует передавать свою шприц-ручку другим лицам. Хранить шприц-ручку Виктоза в недоступном для всех, а в особенности для детей, месте.

Виктоза передозировка

Симптомы: в ходе клинических исследований и постмаркетинговом периоде сообщалось о случаях применения препарата Виктоза в дозах, до 40 раз превышающих среднюю рекомендуемую (72 мг), что сопровождалось развитием тяжелой тошноты и рвоты. Случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось. Все пациенты выздоровели полностью без осложнений.

Лечение: рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии.

Виктоза особые указания

Препарат Виктоза не следует использовать у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Виктоза не заменяет инсулин. Назначение лираглутида пациентам, уже получающим инсулин, не изучалось.

Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью I–II функциональных классов в соответствии с функциональной классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA ограничен. Отсутствует опыт применения препарата Виктоза у пациентов с сердечной недостаточностью III–IV функциональных классов в соответствии с классификацией хронической сердечной недостаточности NYHA.

Опыт применения препарата Виктоза у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и диабетическим парезом желудка ограничен, поэтому применение препарата Виктоза в данных группах больных не рекомендуется. Применение препарата Виктоза ассоциируется с развитием кратковременных побочных реакций со стороны ЖКТ, таких как тошнота, рвота и диарея.

Применение других агонистов ГПП-1 ассоциировалось с риском развития панкреатита. Сообщалось о нескольких случаях появления острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах развития острого панкреатита: постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Виктоза и другими потенциально опасными ЛС должна быть немедленно прекращена.

В ходе клинических исследований препарата Виктоза у отдельных пациентов (в частности, у пациентов, уже имеющих заболевания щитовидной железы) сообщалось о побочных явлениях со стороны щитовидной железы, включая повышение концентрации кальцитонина в сыворотке крови, зоб и новообразования щитовидной железы (см. «Побочные действия»).

В ходе проведения клинических исследований сообщалось о появлении признаков и симптомов дегидратации и почечной недостаточности у пациентов, принимавших препарат Виктоза. Пациенты, получающие препарат Виктоза, должны быть предупреждены о возможном риске обезвоживания в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ и о необходимости соблюдения мер предосторожности, чтобы избежать развития гиповолемии.

Пациенты, получающие препарат Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины, имеют повышенный риск развития гипогликемии (см. «Побочные действия»). Риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производных сульфонилмочевины.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. Исследований о влиянии препарата Виктоза на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами не проводилось. Маловероятно, что лираглутид может влиять на способность управления транспортными средствами или работу с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Виктоза в комбинации с производными сульфонилмочевины.

Руководство по использованию

Препарат Виктоза нельзя использовать, если он выглядит иначе, чем прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Препарат Виктоза нельзя использовать, если он подвергся замораживанию.

Препарат Виктоза можно вводить при помощи игл длиной до 8 мм и толщиной до 32G. Шприц-ручка предназначена для использования в комбинации с одноразовыми инъекционными иглами «НовоФайн» или «НовоТвист».

Инъекционные иглы не включены в упаковку.

Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.

Виктоза форма выпуска

Раствор для подкожного введения 6 мг/мл. По 3 мл в картридже из стекла 1 гидролитического класса, укупоренном диском из бромбутиловой резины/полиизопрена с одной стороны и поршнем из бромбутиловой резины с другой.

Картридж запаян в пластиковую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций. По 1, 2 или 3 пластиковых одноразовых шприц-ручки для многократных инъекций в картонной пачке.

В каждой шприц-ручке (3 мл) содержится 30 доз по 0,6 мг, 15 доз по 1,2 мг или 10 доз по 1,8 мг лираглутида.

Виктоза условия хранения

Условия хранения: При температуре 2–8 °C (не замораживать). Для шприц-ручки, находящейся в использовании, срок годности — 1 мес. Хранить при температуре не выше 30 °C или при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике). Не замораживать. Закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света. Срок годности: 30 мес.

Виктоза производитель

Ново Нордиск А/С.

Ново Алле, DK-2880, Багсваерд, Дания.

Представительство Ново Нордиск А/С.

119330, Москва, Ломоносовский пр-т, 38, оф. 11.

Виктоза условия отпуска

По рецепту.